一次性使用無菌尿道擴張器注冊審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對一次性使用無菌尿道擴張器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對一次性使用無菌尿道擴張器注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員參考使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中管理類別為第二類，分類編碼為02-11-03的一次性使用無菌尿道擴張器（以下簡稱“尿道擴張器”）。

本指導原則不適用于不銹鋼材料制成的重復使用的尿道擴張器。

本指導原則未對導絲相關內容進行闡述，若含導絲組件可參考非血管腔道導絲相關注冊審查指導原則。

二、注冊審查要點

（一）產(chǎn)品設計開發(fā)

尿道擴張器產(chǎn)品設計開發(fā)應以臨床為導向，應能保證其用于臨床擴張尿道的安全和有效。產(chǎn)品設計開發(fā)和生產(chǎn)過程應保證產(chǎn)生的析出物（包括可瀝濾物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物等降低到可接受水平，為患者提供最大程度的安全保障。產(chǎn)品設計開發(fā)應考慮醫(yī)療器械可用性工程的要求，以降低與正確使用或錯誤使用有關的，由可用性問題產(chǎn)生的風險。

（二）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》《無源手術器械通用名稱命名指導原則》的要求。一般采用“特征詞1（如有）+特征詞2（如有）+特征詞3（如有）+核心詞”的命名方式，特征詞一般不超過3個。主要涉及使用形式、使用部位、結構特征等方面。命名舉例：一次性使用無菌尿道擴張器。

2.注冊單元劃分

產(chǎn)品依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產(chǎn)品的工作原理、結構組成、性能指標、適用范圍等因素。產(chǎn)品主要制造材料有差異導致性能指標不同的，原則上劃分為不同的注冊單元。

（三）綜述資料

1.結構及組成

產(chǎn)品通常由硬質導絲和軟質導管組成，為細長結構。導管表面可有涂層，亦可有顯影標記。無菌提供，一次性使用。

注冊申請人應明確產(chǎn)品的結構和組成，并提供相應的結構圖示。在圖示中標識產(chǎn)品各組成部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。對于表面有涂層的導管，需明確涂層成分、涂層特征（親水或疏水）、涂覆范圍及涂覆方式。常見產(chǎn)品外形結構如圖1、圖2所示，其中直型結構更適用于女性，彎型結構更適用于男性。

圖1   直型一次性使用無菌尿道擴張器示意圖

圖2   彎型一次性使用無菌尿道擴張器示意圖

2.工作原理

用于擴張尿道，通常與膀胱鏡配合使用。置入導絲至尿道狹窄部位，沿導絲推送尿道擴張器，推送的尿道擴張器直徑從小到大，逐級擴張，直至完成尿道擴張，達到減輕或消除尿道狹窄的目的。

對于采用特殊結構設計、宣稱具有特定功能的一次性使用無菌尿道擴張器，注冊申請人應詳細說明其工作原理和作用。

3.原材料

尿道擴張器導管通常采用高分子材料（如聚乙烯材料）制成，表面可涂覆聚乙烯吡咯烷酮聚合物親水涂層。注冊申請人應描述與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料成分。明確產(chǎn)品所有原材料（包括增塑劑、染料/顏料、顯影劑等輔助材料）的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。聚乙烯原材料質控要求可參考YY/T 0114標準制定。

原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質量，可提供所用原材料的質量控制標準和檢驗報告。

4.型號規(guī)格

對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，應當明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規(guī)格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。

5.包裝說明

應提供有關產(chǎn)品包裝的信息，如描述產(chǎn)品包裝的材料，說明包裝清單和包裝方式，提供包裝圖示等。如有配件，還應提供與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況。應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

6.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報產(chǎn)品與同類和/或前代產(chǎn)品工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等異同。

8.產(chǎn)品適用范圍和禁忌證

適用范圍：用于擴張尿道。

禁忌證：生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品具體情況明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌證。例如：①急性尿路感染者；②尿路閉鎖或嚴重尿路狹窄無法置入者；③對產(chǎn)品材料過敏者等。

9.不良事件情況

尿道擴張器在臨床中出現(xiàn)的問題主要有：尿道損傷、形成假道等。

注冊申請人應跟蹤整理已上市同類產(chǎn)品的不良事件、召回、警戒等相關信息，并將其作為風險管理的輸入資料，進行風險評估和控制。

（四）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》對“尿道擴張器”已知或可預見的風險進行判定，產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害（見附表），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》中不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求的制定應符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的要求。注冊申請人根據(jù)產(chǎn)品的技術特征和臨床使用情況確定產(chǎn)品功能性和安全性的性能指標和檢驗方法。對產(chǎn)品安全有效性相關、可以客觀判斷的技術參數(shù)和功能，以及特殊設計、性能和結構，應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術要求中的性能指標應不低于相關的國家標準和行業(yè)標準（如適用）。產(chǎn)品技術要求中的檢驗方法均應為已驗證的方法。對于相關國家標準、行業(yè)標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。 常見的技術指標包括以下項目：

3.1物理性能

3.1.1外觀

3.1.2尺寸（至少包括導管有效長度、外徑、最小內徑、尖端錐度或尖端長度）

3.1.3導管抗彎曲性能

3.1.4導管斷裂力

3.1.5涂層性能（如適用：潤滑性能）

3.1.6射線可探測性（如適用）

3.1.7導絲相關性能（如適用）

3.1.8導管與導絲的配合性（該指標與導管最小內徑可二選一）

3.1.9根據(jù)產(chǎn)品宣稱的技術特點制定的其他性能要求

3.2化學性能

3.2.1重金屬含量

3.2.2酸堿度

3.2.3蒸發(fā)殘渣

3.2.4還原物質

3.2.5紫外吸光度

3.2.6環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）

3.3無菌

4. 檢驗報告

可提交注冊申請人出具的自檢報告或委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。若提交自檢報告，應按照《醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定》的要求提供檢驗報告和相關申報資料。

申報產(chǎn)品包括多個型號的，產(chǎn)品檢驗選取的典型性型號應當能代表本注冊單元內其它產(chǎn)品的安全性和有效性，并說明典型性型號選擇的依據(jù)。必要時提交不同型號規(guī)格產(chǎn)品的差異性檢測報告。例如，若選擇最大外徑的產(chǎn)品進行全性能測試，導管斷裂力不能覆蓋最小外徑的產(chǎn)品，應進行差異性檢測。

5.研究資料 

5.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法，采用的原因及理論基礎。對于自建方法，宜提供相應的依據(jù)及方法學驗證資料。

如產(chǎn)品帶有涂層，應開展涂層完整性、涂層潤滑性研究，并提供研究資料。涂層潤滑性的評價還應包括耐久性，可結合臨床實際在模型中多次模擬使用后測試產(chǎn)品的潤滑性，或通過對多次推進/回撤阻力的變化進行分析。

5.2生物相容性評價研究

生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》進行評價。

若開展生物學試驗，考慮產(chǎn)品預期接觸的部位以及產(chǎn)品的接觸時間，根據(jù)現(xiàn)行GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，評價終點至少包括細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應。

5.3滅菌工藝研究

5.3.1應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），無菌保證水平需達到10-6。提供滅菌確認報告，報告內容可參考GB 18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準等的規(guī)定。滅菌確認應考慮產(chǎn)品與滅菌過程的適應性、包裝和標簽與滅菌過程的適應性等內容。

5.3.2殘留毒性（如適用）：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后可能產(chǎn)生殘留物質,需對滅菌的產(chǎn)品進行殘留毒性的研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關研究資料。如環(huán)氧乙烷滅菌，應當參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等標準明確殘留物信息（如EO、ECH）及采取的處理方法和條件，并提供研究資料。

5.5產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗。如果注冊申報時提交的是加速穩(wěn)定性研究資料，應評估產(chǎn)品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速穩(wěn)定性研究資料作為貨架有效期的支持性資料。產(chǎn)品貨架有效期的驗證試驗具體可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》和《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》。

貨架有效期驗證試驗宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進行。驗證項目需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關性能，包括產(chǎn)品自身性能驗證和包裝系統(tǒng)性能驗證兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關的物理、化學、微生物測試項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的，需進行生物學評價。后者包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等驗證項目。其中，包裝完整性驗證項目可包括在設定的時間間隔點目力檢測產(chǎn)品包裝（是否污染、破損等）及標簽（完整性、粘附牢固度、印刷內容清晰度等）、采用染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗等。

產(chǎn)品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據(jù)適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、跌落、碰撞等模擬運輸試驗，驗證運輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

6.其他資料

對于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》的尿道擴張器，注冊申請人應當按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則》的要求，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面證明產(chǎn)品的安全有效性。

（五）臨床評價資料

對于需要進行臨床評價的尿道擴張器，注冊申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求，提交臨床評價資料。

（六）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》的要求。說明書、標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致。

說明書中關于產(chǎn)品性能特征的描述不應超出研究資料及產(chǎn)品技術要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關描述；儲存和運輸條件不應超出產(chǎn)品貨架有效期驗證范圍。

注意事項應至少包括以下內容：

1.說明產(chǎn)品是否具有顯影功能，表面是否有涂層；

2.不同人群的型號規(guī)格選用提示；

3.產(chǎn)品需要同其他醫(yī)療器械聯(lián)合使用時，應當注明聯(lián)合使用器械的要求、使用方法、注意事項，如兼容的導絲尺寸、內鏡要求；

4.一次性使用，用后銷毀；包裝如有破損，嚴禁使用。

5.推薦使用的潤滑劑類型。

（七）質量管理體系

質量管理體系文件應符合國家藥品監(jiān)督管理局《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對質量管理體系文件的要求。

參考文獻

[1]GB 18279.1，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求[S].

[2]GB/T 14233.1，醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法[S].

[3]GB/T 14233.2，醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法[S].

[4]GB/T 16886.1，醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].

[5]GB/T 16886.5，醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].

[6]GB/T 16886.7，醫(yī)療器械生物學評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量[S].

[7]GB/T 16886.10，醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗[S].

[8]GB/T 19633.1，最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[S].

[9]GB/T 19633.2，最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分:成形、密封和裝配過程的確認的要求[S].

[10] GB/T 42062，醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用[S]. [11]YY/T 0466.1，醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求[S].

[12]YY/T 0586，醫(yī)用高分子制品 X射線不透性試驗方法[S].

[13]YY/T 0615.1，標示“無菌”醫(yī)療器械的要求 第1部分：最終滅菌醫(yī)療器械的要求[S].

[14]YY/T 0681.1，無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[15]YY/T 1536，非血管內導管表面滑動性能評價用標準試驗模型[S].

[16]YY/T 1898，血管內導管導絲 親水性涂層牢固度試驗方法[S].

[17]YY/T 0114，醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料[S].

附表

表1   產(chǎn)品主要危險（源）

魯械咨詢代辦醫(yī)療器械注冊生產(chǎn)許可證